Mint építész Brunelleschi mellett a reneszánsz építészet legkiemelkedőbb alakja. Szerény családból származik – apja burgundiai eredetű szabó – pénzverőként kezdett dolgozni, aztán Lorenzo Ghiberti műhelyében ötvösnek tanult, és mint ügyes ércöntő Luca della Robbia számára is dolgozott. Szobrászként Donatello tanítványa, majd mintegy tíz éven át, 1425-től 1433-ig mint társa dolgozott különböző munkákon. Ekkor készülnek Donatellóval közös jelentős szobrászati alkotásai, mint például az Orsanmichele tabernákuluma, Baldassare Cossa, XXIII. János (ellenpápa), Brancacci, Aragazzi síremléke.

Első kiforrott műve, (1436-1444) melyet Cosimo de’ Medici rendelt meg, a San Marco kolostor együttes, melyhez ötszögletű apszisú, zord küllemű templomot és két kerengőt tervezett, valamint egy hosszvázas, háromhajós könyvtárat, ahol az ion típusú oszlopfők adnak hangsúlyos eleganciát. Ezt követően (1444)-ben kezdődik el a Santissima Annunziata-templom rekonstrukciója és bővítése, melynek eredeti gótikus struktúráját kápolnákkal megtűzdelt térré alakította át, úgy, hogy falat emelt a hajók közé. Források szintén neki tulajdonítják a két kerengő és a sekrestye tervezését. Közreműködésének legfényesebb példája a kör alakú szószék, melyet, mint a szentélyt, a templom keleti végébe helyezett. Akkoriban ez a terv két évtizeden át borzolta a kedélyeket, mivel tekintélyes firenzei személyiségek egyházi építmény céljára alkalmatlannak találták. Csak Alberti támogatásával valósulhatott meg, ő segítette Michelozzo tervének keresztülvitelét, s fejezte be 1470 és 1473 között. Fő műve azonban a firenzei Via Largán található Medici-palota, melyet 1444 és 1459 között építettek, majd a 17. század folyamán a Riccardi családé lett, és ők bővítették. A Palazzo Medici-Riccardi felépítésével megalkotta a firenzei klasszikus kora reneszánsz palota típusát, meghatározva kora világi építőművészetét. A családi palota egyik viszonylag kis termét házi kápolnának rendezték be. A gazdagon díszített kazettás mennyezet mellett a kápolna Benozzo Gozzoli által 1460 körül készített híres freskói láthatók, amelyen a Királyok vonulását ábrázolja, úgy, hogy a bibliai történet szereplőivé a Medici-család tagjait teszi. Az épület a központi mag – az udvar - köré szerveződik. Négy árkádsor fut körbe a négyszögletes udvar körül, s az épület homlokzati része kiugrik a hatalmas kőtömegből. A homlokzat három szintje élesen tagozódik, az alsón először jelenik meg a rusztikus kváderkőből készült lábazat. A belső udvarban (portikusz) kisméretű oszlopcsarnok és kerengő látható. A három szintet nyílások rendszere tagolja, az alsó szinten négyszögletes fülkék, a felsőn ablakok. A modell olyan sikert aratott, hogy a mestert több Medici-villa rekonstrukciójával is megbízták. Munkájának köszönhetően, ezek a kisebb erődszerű építmények kevésbé szigorú küllemet mutatnak, hiszen ablakokat és belső udvarokat helyezett el bennük. (Trebbióban, Careggiben, Caffaggiolóban és Fiesoléban). Közreműködik a Santa Maria del Fiore befejező munkálatainál. Firenze jelképének építkezése elhúzódott egészen 1436-ig, akkor szentelték föl még lanterna (lámpás) nélkül, melynek építését 1444-ben kezdték meg Brunelleschi tervei alapján, Michelozzo, Bernardo Rossellino, és Antonio Manetti irányítása alatt. A firenzei Palazzo Vecchio udvarát Michelozzo 1453-ban építi át reneszánsz szellemben. Az udvar középpontjában állították fel később Verrocchio puttójával díszített kutat. 1446-ban kinevezik Brurlleschi utódjaként az Opera del Duomo első számú mesterének, s e tisztet 1451-ig töltötte be. 1460-tól Milánóban dolgozott Antonio Averlinóval, ők építették Sant'Eustorgio bazilika, Capella Portinari-kápolnáját és díszeit, Milánóban. Hírnevét Raguzában is ismerték, ahol a Palazzo dei Rettori és a Minceta-torony építésében működött közre. Munkássága mély nyomokat hagyott a reneszánsz építészetbe, jelentősen hozzájárulva Toscana fejlődéséhez.