Fiatalon került Firenzébe, ahol Michelangelo és Andrea del Sarto tanítványa volt, de leginkább Raffaello és Michelangelo római falfestményeinek a másolásával képezte ki magát. Tanult rajzolni, festeni, és ötvösséget is. Firenzében nagyrészt a Medici-család szolgálatában állt. Tevékenykedett Arezzóban, Bolognában, Nápolyban, Velencében, Rómában, Riminiben, Ravennában, Urbinóban. Michelangelóval közelebbi kapcsolatba került, festett képeket is a kartonjai szerint és az ő tanácsára építészeti tanulmányokat is folytatott. Festőként nem volt a legnagyobbak között. Festményeiben vajmi kevés az igazi érzés és rendkívüli ügyessége a kompozícióban és rajzban sem elégít ki. A Palazzo Vecchio udvarának, nagytermének és melléktermeinek nagy freskóképeiben főleg a Medici-család történetének egyes jeleneteit ábrázolta. Rómában, a Vatikán Sala regiáját a pápák történetéből vett festményekkel díszítette, a római Cancellaria nagy termének falaira pedig III. Pál pápa történetét festette. Számos függő képe közül a nevezetesebbek: Az utolsó vacsora (Firenze, Sta Croce kolostor); Keresztelő Szent János lefejezése (Róma, S. Giovanni Battista); Ahasvérus lakomája (Arezzo, Akadémia); Krisztus föltámadása (Sziena Akadémia); Szt. Gergely (bolognai képtár); Caritas (madridi múzeum); Lorenzo Magnifico és Alessandro de'Medici,- valamint saját képmása a firenzei Uffizi-képtárban. Jellemző módon, ha nem is éppen előnyösen mutatja be a Budapesten található két képe: A kánai menyegző és A három grácia. Mint építész, maradandót alkotott: az ő tervei szerint épült az Uffizi Firenzében, - Michelangelo síremléke Firenzében, szintén Vasari tervei szerint készült el. Hírnevét főleg művészeti íróként, irodalmi munkásságának köszönheti. Az olasz művészek életrajzainak nagy gyűjteménye, amelyet Le vite de'piu ecellenti pittori, scultori ed architetti címmel 1550-ben Firenzében és második javított, bővített kiadásban 1568-ban kiadott (magyarul - A legkiválóbb festők, szobrászok és építészek élete), hibái és hiányai dacára a művészeti irodalom mindmáig egyik legjelentősebb forrása. A munka több mint ezer oldal; felbecsülhetetlen forrása a művészettörténet - írásnak. A reneszánsz szót valószínűleg ő használta először.