Updike apai ágon holland származású volt, elődei New Amsterdamban (a mai New York Cityben) telepedtek le, majd onnan New Jersey államba, végül Pennsylvaniába vándoroltak. A családi név eredetileg Opdyck volt. Updike apja, matematikát tanított egy középiskolában, anyját írói ambíciók fűtötték. 11 éves koráig Johnt a szülők Shillingtonban (Pennsylvania) nevelték. Ezután a család egy Plowville nevű helység mellett elterülő tanyára költözött. A fiú itt kezdett el komolyabban érdeklődni a könyvek világa iránt. Visszaemlékezéseiben Updike megemlítette édesanyját, és így írt ezekről az időkről: Legkorábbi emlékeim közé tartozik, ahogy íróasztalánál ült. Csodálattal néztem az írói szerszámokat: az írógépet, a sok doboz tiszta papírt. Emlékszem a barna borítékokra is, amikben történeteit beküldte, és amikben aztán azok vissza is jöttek. Ezek a tanyán töltött évek, és a környezet amiben az író felnőtt, évek múlva színterévé váltak több novellájának és regényének. Updike tanulmányait a Harvard egyetemen teljes ösztöndíjjal kezdte, és summa cum laude-val végezte irodalomból 1954-ben. Diplomájával a kezében úgy döntött, grafikus lesz, és beiratkozott az angliai Oxford egyetem The Ruskin School of Drawing and Fine Art kurzusaira. Az Egyesült Államokba való visszatérése után, két éven keresztül rendszeresen küldött be különböző témájú munkákat a The New Yorker című lapnak. Később Updike Ipswich városába költözött. Némely irodalomkutató úgy véli, hogy East Greenwich and Wickford, Rhode Island kisvárosok inspirálták Az eastwicki boszorkányok című regényének megírására.

Updike legfőképpen az amerikai protestáns középosztályról írt, leginkább mint a kertvárosi házasságtörők krónikását ismerték. Tulajdonképpen több alkalommal is szakított ezzel az ismerős területtel: 1984-ben írta meg a fent említett Az eastwicki boszorkányok című könyvét, melynek fő mondanivalója eltért a házaspárok szokásos krízisproblémájától – egy csoport elvált barátnőről szól, akik "kezükbe veszik" a férfinemet különböző manipulációkon keresztül (ebből a regényből film, és musical is készült). Konspiráció című regénye egy hidegháborús, afrikai diktatúra kitalált története. Fontosabb regénye még A kentaur, amely Nemzeti Könyvdíjat nyert 1963-ban, Párok (1968) és Így látja Roger (1986). Martin Amis angol regényíró az Így látja Rogerről megjegyezte, hogy majdnem, hogy mesterműnek lehetne nevezni. Az utóbbi két regény megjelenése alkalmával Updike képe a Time folyóirat fedőlapjára került, és amellett gazdag ember lett belőle. Munkáját a legtöbb amerikai irodalomkritikus nagyra becsülte, és úgy emlegették mint a kortársi irodalom legjobbjainak egyikét; elismerték kifinomult, kissé ironikus prózáját, műveltségét és alkotói termékenységét. Éveken keresztül emlegették mint az irodalmi Nobel-díj egyik legnagyobb esélyesét, ám azt sosem kapta meg. Több mint 25 regényt, és tucatnyi novellagyűjteményt publikált, ezenkívül verseket, gyermekmeséket, és kritikai tanulmányokat írt irodalmi művekről, és különböző művészeti ágakról. 1954-től kezdve több száz novellája, verse, és könyvismertetője jelent meg a The New Yorker folyóiratban. Rendszeresen írt kritikát a The New York Review of Books nevű kiadvány számára is. Szeretett szériákban dolgozni: Az 5 Nyúl-köteten kívül, egy alteregójaként tekintett, képzeletbeli zsidó regényíróról három humorosabb munkát is írt: Bech könyve (1970), Bech bolyong (1981) és Bech befut (1998). E történetben a főhős, Henry Bech végül is megkapja erőfeszítései jutalmául az irodalmi Nobel-díjat. Több novellát is írt egy társadalmilag sikeres házaspárról (The Maples). Kritikusai szerint ezek a történetek önéletrajzi jellegűek. Közülük jó néhány szolgált alapul a Too Far To Go című televíziós filmnek. Updike egyszer megjegyezte, hogy a házaspárnak azért adta a Maples-Juharfák vezetéknevet, mert nagy csodálója a juharfa rugalmasságának és szépségének.

Még pályája kezdetén Updike bejelentette, hogy szándékában áll minden évben megjelentetni egy könyvet. Így is történt. Az évek múlása nem lassította le sem munkakedvét, sem írói találékonyságát. 1994-ben újraírta a Trisztán és Izoldát, megírt egy többgenerációs családtörténetet Isten velünk vonul (1996) címmel, és egy tudományos-fantasztikus regényt: Az idő vége felé (1997). Ezeken kívül még: Seek My Face (2002), mely a művészetek második világháború utáni helyzetéről szól. 2003-ban számos novelláját antológiába foglalták The Early Stories 1953 – 1975 címmel. A gyűjtemény elnyerte a 2004-es PEN/Faulkner díjat. A könyv előszavában Updike megjegyezte, hogy írói törekvése mindig is az volt, hogy …felruházzam azt ami földi, a földi dolgoknak kijáró szépséggel. A 2004-ben írt Falvak című regényében visszatért a házassági hűtlenség témájához. 22. regénye, A terrorista, egy 18 éves muszlim terrorista története, New Jersey államban. 2007-ben tanulmánykötet jelent meg Due Considerations címmel. 23. regénye, Az eastwicki özvegyek (2008) mintegy folytatása a Az eastwicki boszorkányok című regényének. Az akkori fiatal, csábító boszorkányok 2008-ra már őszülő matrónák, de még mindig boszorkányok. Egészen 2008-ig egyik jutalomdíjat a másik után nyerte. Élete végén az író négy gyerekének és Martha nevű második feleségének szentelte idejét. 2009 január 27-én halt meg tüdőrákban.